近日，首都医科大学附属北京友谊医院、北京市临床药学研究所鄢丹团队和电子科技大学林昊、邓科君团队在国际医学权威期刊 International Journal of Antimicrobial Agents 在线发表了题为Antibiotic combinations prediction based on machine learning to multicenter clinical data and drug interaction correlation（利用机器学习构建多中心临床数据和药物相互作用相关性模型实现抗生素联合用药智能预测）学术论文，研究成果“抗生素组合推荐模型（ACRM）”通过云端平台实现全球发布。该文挖掘了2015年至2023年期间多中心临床抗生素联合用药特征，采用机器学习技术构建了抗生素联合用药智能推荐模型。该成果有助于减少临床抗生素联合用药的药物相互作用发生，有望成为减少抗生素滥用，提高临床抗生素合理用药的智能辅助工具。

抗生素联合用药问题在国际上受到广泛关注。当前，全球正面临着严峻的抗生素问题，其显著特点便是抗生素使用率高。随着新抗生素研发成本和周期的不断增加，联合用药成为了解决抗生素耐药性的关键策略。然而，面临复杂的临床用药情况，仅仅依靠单个药物的信息数据进行抗生素的联合处方存在一定的安全隐患。主要问题涉及联合用药方案的可行性，难以通过实验室研究实现快速评价和药物相互作用风险规避，这对抗生素联合用药的合理性、安全性造成威胁。

该研究分析了多中心临床的5173名住院患者临床数据，包括16101个抗生素联合处方和相关感染指标的信息，基于过往临床用药信息实现抗生素联合用药可行性的智能预测（图1）。该研究对不同感染部位中抗生素的联合处方情况进行了统计行描述（结果见图2）。通过整合处方的频率和有效性，划分了抗生素组合的可行性建议阈值范围。采用前馈神经网络（FNN）算法开发了抗生素组合推荐模型（ACRM）。模型在测试集上的结果显示，各种抗生素组合推荐类别的AUROC为0.589-0.895（见图3A,B）。基于ACRM模型的预测结果和抗生素相互作用的关联性研究，结果显示，强推荐使用的药物组合中发生相互作用的风险为29.2%，不推荐组合中的药物发生相互作用的风险为43.5%（见图4），表明该模型的应用有助于减少临床抗生素联合用药相互作用发生。

图1.整合临床信息的抗生素联合用药推荐模型（ACRM）构建与药物相互作用相关性研究。步骤1至2显示了收集和描述住院病人临床抗生素组合处方频率和有效性信息的过程。第3步和第4步使用机器学习算法对抗生素组合进行分层阈值优化和建模，并使用验证数据集评估ACRM的性能。步骤5从分子理化和CYP450入手，针对代表性抗生素的药物相互作用进行实验室验证。步骤6综合实验室验证和公共数据库信息，将ACRM推荐分级与药物相互作用进行关联性分析，表明该模型的预测有助于降低抗生素相互作用的风险。

图2.住院患者的临床诊断分布和抗感染联合用药特征。根据ICD-11诊断对感染部位进行分类，统计住院病人占病例总数的百分比，还对不同感染性疾病的抗生素处方占总处方量的比例进行了统计描述。

图3. ACRM在测试数据集上的性能评估。A：ACRM在测试数据集上的ROC曲线。虚线为微观平均ROC曲线（AUROC=0.862）和宏观平均ROC曲线（AUROC=0.767）。实线分别代表每一类抗生素组合的ROC曲线（class1=0.820，class2=0.589，class3=0.895）。B：ACRM在测试数据集上的PRC曲线。虚线表示微观平均PRC曲线（AUPRC= 0.776）和宏观平均PRC曲线（AUPRC=0.609）。实线分别表示每一类抗生素组合的PRC曲线（class1=0.866，class2=0.200，class3=0.765）。

图4 抗生素组合推荐预测与药物相互作用风险的相关性。300种抗生素组合的ACRM 输出神经元概率值分布与药物相互作用风险的相关性分析。

我院博士后秦家安，电子科技大学博士研究生杨雨禾和北京清华长庚医院艾超是该论文的共同第一作者，首都医科大学附属北京友谊医院、北京市临床药学研究所鄢丹与电子科技大学的林昊、邓科君是该论文的共同通讯作者。该研究还得到首都医科大学附属北京世纪坛医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、首都医科大学附属北京安贞医院、中国检验检疫科学研究院等支持，以及国家中医药管理局重点学科（zyyzdxk-2023003）、国家自然科学基金（62372090）和北京市博士后科学基金（2022-ZZ-032）等资助。（药学部）